Писать Азимов начал в 11 лет. Он начал писать книгу о приключениях мальчиков, живущих в маленьком городке. Он написал 8 глав, после чего забросил книгу. Но при этом произошёл интересный случай. Написав 2 главы, Айзек пересказал их своему другу. Тот потребовал продолжение. Когда Айзек объяснил, что это пока всё, что он написал, его друг попросил дать почитать книгу, где Айзек прочёл эту историю. С того момента Айзек понял, что он обладает писательским даром, и стал серьёзно относиться к своей литературной деятельности.

Впервые Азимов опубликовался в 1939 году. Это был рассказ «В плену у Весты» (англ. Marooned Off Vesta), принятый к публикации в октябре 1938 года журналом Amazing Stories и опубликованный 10 января 1939.

Айзек Азимов на троне с символикой из его работ. Иллюстрация Ровены Моррилл. 2005 г.
В 1941 году был опубликован рассказ «Приход ночи» (англ. Nightfall) o планете, вращающейся в системе шести звёзд, где ночь наступает раз в 2049 лет. Рассказ получил огромную известность (согласно Bewildering Stories, он был одним из самых известных из когда-либо публиковавшихся рассказов)[15]. В 1968 году Американская ассоциация писателей-фантастов объявила «Приход ночи» лучшим из когда-либо написанных фантастических рассказов. Рассказ более 20 раз попадал в антологии, дважды был экранизирован, и сам Азимов впоследствии назвал его «водоразделом в моей профессиональной карьере». Малоизвестный до тех пор фантаст, опубликовавший около 10 рассказов (и ещё примерно столько же были отвергнуты), стал знаменитым писателем. Интересно, что сам Азимов не считал «Приход ночи» своим любимым рассказом.

10 мая 1939 года Азимов начал писать первую из своих историй о роботах, рассказ «Робби» (англ. Robbie). В 1941 году Азимов написал рассказ «Лжец» (англ. Liar!) о роботе, умевшем читать мысли. В этом рассказе начинают появляться знаменитые Три закона роботехники. Азимов приписывал авторство этих законов Джону В. Кэмпбеллу, сформулировавшему их в беседе с Азимовым 23 декабря 1940 года. Кэмпбелл, однако, говорил, что идея принадлежала Азимову, он лишь дал ей формулировку. В этом же рассказе Азимов придумал слово «robotics» (робототехника, наука о роботах), вошедшее в английский язык. В переводах Азимова на русский robotics также переводят как «роботехника», «роботика».

В сборнике рассказов «Я, Робот», принёсшем писателю всемирную известность, Азимов рассеивает широко распространённые опасения, связанные с созданием искусственных разумных существ. До Азимова в большинстве историй о роботах они бунтовали или убивали своих создателей. Роботы Азимова — не механические злодеи, замышляющие уничтожить человеческий род, а помощники людей, нередко разумнее и человечнее, чем их хозяева. С начала 1940-х годов роботы в фантастике подчиняются Трём законам робототехники, хотя по традиции ни один фантаст, кроме Азимова, не цитирует эти законы явно.

В 1942 году Азимов начал серию романов «Основание» (англ. Foundation). Изначально «Основание» и рассказы о роботах относились к разным мирам, и лишь в 1980 году Азимов решил их объединить.

С 1958 года Азимов стал писать гораздо меньше фантастики и гораздо больше научно-популярной литературы. С 1980 он возобновил написание научной фантастики продолжением серии «Основание».

Тремя любимыми рассказами Азимова были «Последний вопрос» (англ. The Last Question), «Двухсотлетний человек» (англ. The Bicentennial Man) и «Уродливый мальчуган» (англ. The Ugly Little Boy), в этом порядке. Любимым романом были «Сами боги»